El Colegio de la Santa Cruz de Santiago Tlatelolco fue la primera institución de educación superior en América destinada específicamente a los pueblos indígenas. Fue el más importante centro novohispano de las ciencias y las artes durante la primera mitad del siglo XVI. De hecho, solo funcionó durante unos cincuenta años. Hoy, el edificio original está a la sombra de la Iglesia de Santiago Tlatelolco, y rara vez es reconocido por su lugar en la actual Plaza de Las Tres Culturas. Sin el colegio, sabríamos mucho menos del pasado remoto y del período colonial temprano.
El Colegio de Tlatelolco fue el establecimiento científico de su época. La medicina nahua fue tratada como una asignatura formal. Las investigaciones realizadas aquí, todavía son estudiadas minuciosamente por historiadores, botánicos, herbolarios y más. Pero, el Colegio también inculcó un sentido de identidad política en la nobleza de los pueblos indígenas con la esperanza de prepararlos para dirigir el gobierno.
La escuela inició en 1533 cuando los franciscanos comenzaron a enseñar gramática latina a los indígenas. El Colegio se inauguró oficialmente en 1536, solo ocho meses después de la llegada del primer virrey de Nueva España. Hacia 1540, la decisión de formar o no formar indígenas para el sacerdocio ya causaba resentimiento entre la mayor parte de la sociedad religiosa española. La escuela dejó el asunto ahí.
En 1546, la escuela pasó del control franciscano a ser completamente administrada por indígenas. Sorprendentemente, aunque esa época estuvo llena de distintas plagas, dos investigadores completaron el Codex de la Cruz-Badiano, un texto notable tanto en la historia de la medicina como en la historia de la botánica. Finalmente la escuela, hostigada por problemas financieros y económicos, fracasó y dejó de funcionar como institución a mediados de la década de 1570.
Las partes más antiguas del edificio incluyen una modesta construcción de piedra utilizada para la evangelización, que data de 1526. El resto de la estructura fue construida por etapas durante los siglos XVI y XVII. Más tarde se le conoció como el Claustro de San Buenaventura y San Juan Capistrano, llamado así por uno de sus patrocinadores católicos. El claustro se inició alrededor de 1660 con 30 celdas para monjes, una biblioteca, refectorio, oficinas y una cárcel.
Declarado monumento el 3 de agosto de 1946, en ese mismo año, la fachada del ex Tecpan de Santiago, hoy museo, fue reensamblada sobre la parte posterior del antiguo edificio del claustro. Además del museo, hay recorridos disponibles para:
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