Iztapalapa toma su nombre de la antigua ciudad asentada anteriormente en el mismo lugar. El nombre significa "sobre la loza en el agua" y fue fundada por el pueblo Culhua al norte del Cerro de la Estrella y a las orillas del lago de Texcoco.
En 1953, los huesos de tres personas, dos hombres y una mujer fueron encontrados en el pueblo de Santa María Aztahuacán. Los restos de Aztahuacán tienen una antigüedad aproximada de 9,400 años. Se cree que la zona fue habitada por lo menos desde entonces.
Un pueblo relacionado a Teotihuacan se estableció al norte del Cerro de la Estrella y actualmente se le conoce como Culhuacan, que probablemente recibió mucha de la diáspora del declive de Teotihuacan.
Culhuacan jugó un papel importante en el desarrollo de la cultura Tolteca. Esta ciudad le dio a México-Tenochtitlan su primer Tlatoani y muchas esposas de Culhuacan dieron origen a muchas líneas nobiliarias mexicas.
Con la caída de México-Tenochtitlan la antigua Iztapalapa fue destruida casi en su totalidad. Se mantuvo como una comunidad agrícola que formaba parte del Estado de México hasta 1824 en que se le consideró como parte del Distrito Federal.
Iztapalapa desde hace 50 años ha recibido olas de migración de otras partes del país. Esta situación se aceleró en la década de los años sesenta del siglo XX y con el sismo de 1985.
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